对艾滋病病理机制和临床药效开展合作研究

发布时间:2014-08-26  |  来源:系统控制重点实验室

艾滋病是一种严重危害人类健康的致死性传染病。它由艾滋病病毒(HIV)引起。HIV通过攻击和破坏人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞,使人体逐步丧失免疫功能,从而易于感染各种疾病甚至恶性肿瘤,致死率极高。根据2009年世界卫生组织的统计数据,自1981年世界第一例艾滋病病毒感染者被发现至今,全球已有超过3400万人感染该病,造成逾2500万人最终死亡,引发了世界各国政府的高度重视。2006年,我国的艾滋病感染者已超过百万人,而近年来该数字呈快速增长趋势。在此背景下,艾滋病的预防和治疗已成为备受关注的社会问题,同时也是一个医学界的难题。

 

在艾滋病研究领域,数学与生物医学的合作具有十分重要的意义——通过对生物/医学复杂数据进行数学建模与定量分析,提取数据中的重要信息,将极大的指导艾滋病的病理研究与临床治疗。
在此背景下,为了深入研究艾滋病的病理机制和临床药效问题,万林副研究员、李雷研究员等与北京协和医院专家合作,利用其收集的国内多个艾滋病医学中心的多源、多层次、动态生物/医学数据,对艾滋病病人的遗传病理机制以及艾滋病的免疫重塑新药的临床药效进行数学建模、计算及系统性分析。

 

目前,合作研究主要集中在以下两个方面。一方面,在艾滋病的遗传病理方面,我们拟利用HLA序列的不同基因型的多肽信息,将非比对算法应用于HLA的降维,开发适合 HLA关联研究的新方法。已有研究显示, HIV病毒的发展与演化特性与被感染者的遗传因素密切相关。例如,全基因组关联分析显示,HIV病毒的潜伏期与HLA(human leucocyte antigen,即人类主要组织相容性复合体)的基因型有着较强的关联性。HLA基因产物为HLA抗原或白细胞抗原,是器官移植配型的参考系统,也是免疫学、遗传学以及现代医学的基础课题。然而,对HLA数据开展计算分析并不简单——HLA基因系统是迄今为止人类多肽行为最丰富的遗传系统,其在基因组上的区域约有360万个碱基,其中已被确认的基因座位就有224个,功能性基因128个;在其I 类区域中,目前已发现的HLA-A,HLA-B,HLA-C生物分子类型就有4269个。为了在现有的较小样本量的基础上对高维度的HLA数据进行统计分析,必须提出对HLA基因型降维的有效数学方法。 近年来,生物/医学研究部的万林副研究员及合作者在生物序列的非比对算法上取得了重要成果。该类算法基于生物序列的词汇频谱分析,实现了对生物序列的有效降维。相关工作得到了著名数学家、Fields奖得主Stephen  Smale等学者的肯定和关注。因此,本研究中,我们将基于非比对算法,发展对不同基因型之间的相互作用、基因型与HIV病毒亚型的相互作用、以及基因与环境(用药)的相互作用的数学建模和分析。

 

另一方面,我们参与了艾滋病新药的临床试验设计与治疗效果分析。具体而言,当前艾滋病临床研究的最新方向是进行免疫抑制治疗,即通过抑制过度的免疫激活和慢性炎症过程,重塑机体的免疫应答,减少心血管系统和中枢神经系统的并发症。目前,我国临床治疗人员在小样本情形下发现,某中药对于重塑艾滋病患者机体的免疫应答有着显著疗效。然而,亟待开展对患者治疗前后的细胞免疫激活和炎症反应变化、以及该药中长期治疗疗效和副反应评估的研究。 因此,我们将利用临床复杂数据进行系统性的数学建模与统计分析,对临床治疗的不同时间节点进行序贯分析与评估,同时优化试验设计方案。其中, 数据中的高噪声、艾滋病的复杂动力学特性等都会对其计算与分析提出新的问题与挑战。

 

本研究是生物/医学研究部的研究人员与北京协和医院合作的一个重要开端。随着双方合作的逐渐深入,我们将组织相关科研人员力争取得在生物和医学界有较大影响的重要科研成果,解决艾滋病的基础理论以及临床治疗的关键问题。该研究有望为艾滋病个体化医疗探索出新的研究思路。